3TC (Lamivudine, Epivir) Julio de 1997 Traducido y adaptado al español por Luis David Merino
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El 3TC (lamivudine, Epivir) es un fármaco antiretroviral, similar al AZT, el ddI, el ddC y el d4T, que inhibe la reproducción del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Al igual que estos otros antiretrovirales aprobados, el 3TC es un nucleósido análogo, que actúa inhibiendo una importante enzima que el VIH utiliza para reproducirse, previniendo así la creación de nuevos virus. El 3TC es aprobado por el Departamento de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para ser usado en combinación con AZT en las personas con SIDA y con la infección del VIH. Una pastilla que contiene la combinación de AZT (zidovudine, Retrovir) y 3TC, también ha sido aprobada por la FDA y se vende en el mercado bajo el nombre de Combivir. Aunque el 3TC incapacita la habilidad del VIH para reproducirse, nunca será una cura para el SIDA, ya que no erradica por completo el virus del organismo. ¿Cómo
funciona? ¿Qué
muestran las investigaciones? Un estudio europeo que contó con la participación de 129 voluntarios, cuyos recuentos de CD4+ oscilaban entre los 100 y los 400, y quienes habían usado anteriormente AZT por lo menos durante cuatro semanas, recibieron AZT solamente (200mg tres veces al día) o AZT + 3TC (300mg dos veces al día de 3TC), durante 24 semanas. Las personas que recibieron AZT + 3TC, tuvieron aumentos sostenidos en los recuentos de CD4+ y disminuciones en la carga viral, mientras que los que recibieron AZT solamente, vieron al final de la semana 24 , que sus recuentos de CD4+ y sus cargas virales retornaron a los niveles con los que habían iniciado el estudio. Al final de las 24 semanas, se invitó a todos los participantes a continuar por un período adicional en el estudio, recibiendo una combinación de AZT + 3TC. Las personas que originalmente estaban en esta combinación continuaron teniendo efectos antivirales sostenidos, y quienes añadieron el 3TC al AZT, tuvieron un descenso en su carga viral y un aumento en los recuentos de células CD4+ durante esta fase de expansión, que duró otras 24 semanas. El segundo estudio ensayó la combinación de 3TC + AZT en las personas que habían utilizado AZT previamente durante 24 semanas o más. El estudio reclutó a 233 personas con recuentos de CD4+ que oscilaban entre los 100 y los 400. Los participantes recibieron bien sea AZT, o AZT y una de dos dosis de 3TC (150mg o 300mg, ambos tomados dos veces al día). Las personas que recibieron las dos combinaciones tuvieron mayores aumentos en los recuentos de CD4+ y disminuciones en la carga viral que los que recibieron el AZT solamente. No hubo ninguna diferencia en la respuesta antiviral entre las dos dosis de 3TC. La información proveniente de estos dos estudios, confirma los resultados de los estudios europeos. En uno se reclutaron a 364 personas que habían usado anteriormente AZT durante menos de cuatro semanas, y cuyos recuentos de CD4+ oscilaban entre los 200 y los 500. Al igual que en el primer estudio europeo, la prueba se llevó a cabo durante un período de 24 semanas, con una extensión de otras 24. El estudio comparó: 1) 3TC solamente (300 mg dos veces al día); 2) AZT solamente; y 3) 150mg dos veces al día de 3TC en combinación con AZT. Las personas que recibieron la combinación de AZT + 3TC, tuvieron disminuciones mayores y más sostenidas en los niveles virales, en comparación con quienes recibieron bien sea AZT o 3TC solamente. Además, las personas que recibieron la terapia combinada tuvieron mayores aumentos en los recuentos de CD4+, los cuales se mantuvieron hasta después de las 48 semanas que duró el estudio. Es muy interesante notar que las personas que recibieron el 3TC solamente, tuvieron efectos antivirales sostenidos, aunque las pruebas sugerían que se había desarrollado resistencia al medicamento. De nuevo, los resultados de los estudios mostraron poca o ninguna diferencia entre las dos dosis de 3TC, cuando se usa en combinación con AZT. El segundo estudio americano, reclutó a 254 personas cuyos recuentos de CD4+ oscilaban entre los 100 y los 300, y quienes habían sido tratados anteriormente con AZT, durante por lo menos seis meses. Los participantes recibieron bien sea AZT + ddC (0.75mg de ddC, tres veces al día), o AZT más una de dos dosis diferentes de 3TC. Las personas que recibieron AZT + 3TC, tuvieron inicialmente mayores descensos en los niveles del virus en comparación con los que recibieron AZT + ddC, pero después de 24 semanas de estudio, las medidas del virus parecieron iguales en los tres grupos de tratamiento. De nuevo, las dosis de 3TC no parecieron afectar el resultado final. En un pequeño estudio inicial sobre el 3TC, se reclutó a 97 personas con SIDA o con síntomas de la enfermedad del VIH, cuyos recuentos de CD4+ eran inferiores a 300. Las personas debieron suspender cualquier otra terapia antiviral 21 días antes de ingresar al estudio. Se reclutaron entre 10 y 18 personas en cada uno de los siete niveles de dosis, que consistían en 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 ó 20mg/kg/día de 3TC. Solamente se observaron leves aumentos en los recuentos de CD4+ a partir de la dosis de 4 mg/kg/día, y estos aumentos no se mantuvieron con el tiempo. No hubo una diferencia significativa entre los aumentos de células CD4+ entre las dosis de 4, 8, 12 y 20mg/kg/día. Un estudio que todavía se está llevando a cabo, compara la combinación de AZT + 3TC, indinavir (Crixivan) solamente, y AZT + 3TC + indinavir, ha generado inicialmente algunos resultados alentadores. En este estudio participaron noventa y siete personas con recuentos de CD4+ entre los 50 y los 400, y cargas virales superiores a las 20,000 copias de ARN VIH, quienes habían tomado AZT durante por lo menos seis meses antes de ingresar al estudio. Después de 24 semanas de terapia, el 90% de los que estaban en la combinación triple tenían niveles indetectables del virus, según la prueba de reacción de polimerasa en cadena (PCR, por su sigla en inglés). Esto no quiere decir que el VIH haya sido erradicado de sus organismos, sino más bien que es indetectable según las pruebas actuales. ¿Cuáles
son los efectos secundarios? A medida que las opciones de tratamiento continúan aumentando, se van volviendo más complejas las posibles interacciones del 3TC con los otros medicamentos que toman las personas seropositivas. Por esta razón, es muy importante aprender a vigilar los efectos secundarios potenciales de cualquier medicamento que se utilice en conjunto con el 3TC. Actualmente, la combinación de medicamentos que las personas están ensayando con más frecuencia es la de AZT con 3TC, ya que ésta es la que se ha estudiado con más profundidad. Todavía está por comprobarse cual es la combinación más eficaz del 3TC con cada uno de los otros nucleósidos análogos, tales como ddI, ddC, o d4T. Las personas seropositivas y sus médicos, han estado experimentando con otras combinaciones, y hay en el momento una variedad de estudios que tratan de evaluar la combinación triple de AZT, 3TC y uno de los inhibidores de proteasa (mayormente con el indinavir, también conocido como Crixivan). A través de la línea gratuita de ayuda "Hotline" de Project Inform, se pueden conseguir documentos informativos sobre todas las terapias principales contra el VIH, incluyendo información sobre los posibles efectos secundarios. Más aún, Project Inform actualiza rutinariamente el documento sobre la "Interacción entre los medicamentos", el cual también puede ser obtenido a través de la línea gratuita de ayuda, llamando al 1-800-822-7422, o en la Internet en: www.projectinform.org ¿Quiénes
deben usarlo? El 3TC no ha sido probado en las mujeres embarazadas. Los estudios han mostrado que utilizar AZT solamente, durante el tercer semestre de embarazo y durante el parto, reduce significativamente el riesgo de transmisión del VIH de la madre al bebé. Si va a resultar beneficioso o no, añadir 3TC al régimen, es algo que aún no se ha estudiado. Para más información sobre el estudio sobre el AZT (llamado ACTG 076) para prevenir la transmisión del VIH de la madre al bebé, llame a la línea gratuita de ayuda Project Inform y pida el documento sobre ese estudi Cómo usarlo |
El 3TC y los niños Debido a que el 3TC es parcialmente procesado a través de los riñones, el uso concurrente de medicamentos que sean tóxicos para los riñones, podría aumentar los efectos secundarios del 3TC. Entre estos medicamentos están amantadine, cimetidine, ethambutol, ranitidine y TMP/SMX (Bactrim o Septra). Para más información sobre la interacción de los medicamentos, llame a la línea gratuita de ayuda de Project Inform al 1-800-822-7422 y solicite el documento informativo sobre "Interacción de los drogas." Dónde obtenerlo Glaxo Wellcome, el fabricante del 3TC, tiene un programa de asistencia a los pacientes, para las personas que no están cubiertas por un seguro privado de salud o por cualquier otra fuente de reembolso. Para más información, llame al 1-800-722-9294. En este teléfono también encontrará disponible un servicio de manejo de casos para reembolsos. Algunos estados ahora cubren el 3TC en su programa AIDS Drug Assistance Program (ADAP). Este programa ha sido establecido para suplir las necesidades de las personas con recursos bajos, quienes no poseen cobertura de seguro, o cuyas compañías de seguros no cubren el costo de los medicamentos para el SIDA, y/o para las personas que por cualquier motivo no tienen acceso a los medicamentos para el SIDA a través de programas federales, tales como Medicaid. Cada estado establece los requisitos de elegibilidad para participar en este programa, y los medicamentos que cubre. Algunos estados, por ejemplo, cubren solamente los medicamentos que aparecen en sus formularios de ADAP, mientras que otros cubren hasta más de sesenta terapias distintas. Para más información sobre los requisitos de elegibilidad, y la cobertura de medicamentos en el programa de ADAP para el estado donde usted vive, contacte al departamento de salud pública local. También hay información sobre los programas estatales a través del AIDS Treatment Data Network (1-800-734-7104). Comentario Cada vez hay más información que respalda el uso de las nuevas mediciones de carga viral como una herramienta para evaluar el riesgo de progreso de la enfermedad del VIH. Estas nuevas pruebas son llamadas pruebas de ARN VIH y las que más comúnmente se utilizan son las de reacción de polimerasa en cadena (PCR) de Roche y la de bDNA de Chiron. Probablemente resulte prudente considerar una serie de factores al decidir cuándo comenzar una terapia contra el VIH, incluyendo la tendencia de los recuentos de CD4+ y las tendencias en las mediciones de la carga viral, así como el estado general de salud. Una persona que tenga recuentos estables de CD4+ y una carga viral baja, posiblemente podría esperar para iniciar la terapia contra el VIH, mientras que alguien con recuentos altos de CD4+ y una carga viral superior a 50,000, podría considerar la posibilidad de comenzar la terapia antes. Esta misma consideración se podría hacer cuando se esté decidiendo si se va a cambiar de una terapia a otra. Dos estudios recientes, el Delta y el ACTG 175, demostraron que el AZT solo es el régimen de tratamiento menos eficaz. Cuando se combina el AZT, bien sea con ddI o ddC, parece que hay una mayor disminución en la carga viral y el aumento en los recuentos de CD4+, así como una mejor prevención del desarrollo de los síntomas de la enfermedad y la posible muerte a causa de ella. Los estudios muestran que aun el ddI solo, es mejor que el AZT solo, en lo que a esto respecta. Para más información sobre estos estudios, vea el #17 de PI Perspective, el cual puede obtenerse llamando a la línea gratuita de ayuda de Project Inform. La información preliminar sugiere que la combinación de AZT y 3TC puede ser al menos igual, si no superior, a estas combinaciones, sin embargo, no se ha llevado a cabo un estudio que los compare uno a uno. Más aún, al combinar dos nucleósidos análogos (AZT, 3TC, ddI, ddC o d4T) con un inhibidor de proteasa, puede ser todavía más eficaz en controlar la reproducción del VIH. Escoger la combinación apropiada requiere un análisis cuidadoso de los posibles efectos secundarios de cada medicamento, así como de la información disponible sobre las diferentes estrategias de combinación y del estado general de salud, (por ejemplo, una persona que tenga problemas crónicos de los riñones no debería comenzar la terapia con un medicamento que sea metabolizado a través de los riñones, o tendría que vigilar muy de cerca las funciones renales por medio de pruebas de laboratorio si se resolviera por esa terapia). Hasta este momento, cada estudio ha mostrado que el AZT utilizado como terapia única no es tan efectivo como en combinación con ddI o ddC, o el ddI solo. Ya no se considera al AZT solo como una alternativa de tratamiento viable. En los estudios Delta y ACTG 175, las personas que recibieron la terapia de combinación, o el ddI solo, tuvieron mayores beneficios y menos efectos secundarios que los que recibieron AZT como agente antiviral único. Esta información también fue confirmada en estudios sobre niños con VIH. La única vez en que el AZT solo es indicado, es cuando se usa en las mujeres embarazadas para prevenir la transmisión del VIH de la madre al bebé. Aun en esta oportunidad, la terapia no es usada para tratar el VIH de la madre, si no como un medio para disminuir la posibilidad de transmisión del VIH al bebé por nacer. Existen varias teorías sobre por qué el 3TC es sinérgico con el AZT, y posiblemente con otros medicamentos de la clase de los nucleósidos análogos. Sinergia quiere decir que dos medicamentos, cuando son utilizados conjuntamente, tienen beneficios adicionales mayores de lo que podría esperarse. Por ejemplo, si el medicamento X y el Y, cuando se utilizan solos, disminuyen por tres veces la reproducción del virus, se podría asumir que cuando se combinan los dos medicamentos, la disminución debería ser de seis veces. Se sospecha que existe "sinergia" entre los dos medicamentos, cuando al usarse conjuntamente, la reducción en vez de ser seis veces mayor, es por ejemplo 10 veces mayor. En otras palabras "sinergia" es cuando 1+1=3, en vez de 2. Los estudios de laboratorio muestran que el 3TC tiene la capacidad de retardar la aparición de cepas del virus que sean resistentes al AZT, lo que prolonga los beneficios que pueda ofrecer este medicamento. Otros estudios han mostrado que la resistencia al 3TC es capaz de revertir la resistencia del virus al AZT. Lo que lo hace de nuevo sensible al medicamento. Sin embargo, el VIH es capaz de desarrollar resistencia a ambos, el AZT y el 3TC. Otros estudios en tubos de ensayo, muestran que la resistencia al 3TC hace que la reproducción viral sea más exacta, reduciendo así la posibilidad de que el VIH haga mutaciones que puedan producir un tipo de virus con resistencia al medicamento, lo que lo haría más peligroso para desarrollar la enfermedad. Una de las inquietudes sobre el uso del 3TC como terapia inicial contra el VIH, es la posible "resistencia cruzada" entre el 3TC y el ddI. En los estudios en tubos de ensayo, el 3TC vuelve al ddI menos eficaz. Sin embargo, solamente los estudios clínicos podrán determinar si esto es una realidad. Estos estudios en conjunto demuestran que el mejor uso del 3TC parece ser como parte de una combinación de tres medicamentos. Muchos investigadores ahora opinan que el AZT + 3TC no debería ser utilizado como terapia de primera línea, ya que esta combinación raramente logra disminuir la carga viral por debajo del nivel de detección durante mucho tiempo, y por lo tanto permite que se desarrolle una resistencia hacia el 3TC. Se cree que el 3TC solo debe ser utilizado como parte de una combinación de tres medicamentos. En este momento se están llevando a cabo varios estudios para determinar la utilidad del 3TC en combinaciones de dos y tres medicamentos con otros nucleósidos análogos e inhibidores de proteasa. Los estudios preliminares sugieren que la combinación de tres medicamentos puede disminuir mejor el virus y durante un tiempo más prolongado que los tratamientos con uno o dos medicamentos. El 3TC es un buen candidato para las terapias combinadas debido a sus escasos efectos secundarios. Cuadro de indentificación
de medicamentos
Actualización
sobre el 3TC El estudio sobre el 3TC (Lamivudine, Epivir) fue suspendido tempranamente debido a que quienes recibían el medicamento mostraron beneficios de supervivencia y reducción en la progresión de la enfermedad. Participaron casi 1900 personas con recuentos de CD4+ entre 25 y 250. Al ingresar al estudio podían estar tomando AZT, AZT + ddI o AZT + ddC. Luego ellos recibían bien sea un placebo, 3TC o 3TC + loviride (que es un no nucleósido inhibidor de transcriptasa reversa), además de su otra terapia. El brazo que recibió el 3TC solo incluyó el doble de personas que cualquiera de los otros brazos. Ver la Tabla 1.
Los aumentos en la carga viral observados en la semana 24 sugieren que se ha producido la resistencia al medicamento. Sin embargo, las personas que recibieron el 3TC experimentaron un riesgo 54% menor de que la enfermedad progresara y causara la muerte, en comparación a aquellos que recibieron el placebo. La adición del loviride al 3TC, no produjo ningún beneficio, probablemente debido a que se desarrolló la resistencia muy rápidamente. Las personas que recibieron 3TC tuvieron una mejor carga viral, así como una mejor respuesta en los recuentos de CD4+ que las personas que recibieron el placebo. Cerca de un 5% de las personas en el placebo, un 3% de las personas en el 3TC + loviride y un 2% de las personas en el 3TC solo, debieron abandonar el estudio debido a los efectos secundarios. Estos resultados apoyan aún más el valor de predicción de la carga viral y del aumento en los recuentos de CD4+ observados en los cuatro estudios sobre el 3TC, con fines de aprobar el medicamento. Además, un análisis de estos estudios combinados muestra un menor riesgo de progreso de la enfermedad para quienes recibieron el 3TC. Nelfinavir (Viracept)
y 3TC + AZT 3TC + Indinavir
(Crixivan) + AZT
Debido a la respuesta antiviral y en los recuentos de CD4+ observados en esta combinación de tres medicamentos, a todos los participantes se les ofreció una combinación similar después de las 24 semanas. Los resultados que se muestran aquí solo incluyen a las personas que se mantuvieron en los regímenes asignados inicialmente y no incluye a las personas que se cambiaron al régimen de tres medicamentos. El efecto antiviral prolongado del régimen de tres medicamentos es muy alentador si se considera que las personas al ingresar al estudio ya habían usado AZT durante dos años y medio en promedio y habían desarrollado resistencia a este medicamento. Sin embargo, todos comenzaron el 3TC por primera vez durante el estudio y no existe ninguna evidencia de que alguien en la terapia combinada de tres medicamentos hubiera desarrollado resistencia al 3TC. El efecto puede deberse a la combinación de indinavir y 3TC, ya que el 3TC tiene la capacidad de "reacondicionar" al AZT hasta que el virus desarrolle resistencia al 3TC. 3TC + AZT + Ritonavir
(Norvir) El otro estudio examinó la combinación de AZT + 3TC + ritonavir en la "infección primaria" (los primeros 90 a 120 días de la infección del VIH), para determinar si la terapia antiretroviral temprana y agresiva, puede cambiar el curso de la enfermedad del VIH. De los 12 participantes, 3 se retiraron debido a los efectos secundarios o a la incapacidad de cumplir con la terapia de tres medicamentos. Una persona no pudo tolerar el ritonavir y se le dio a cambio indinavir. Los resultados preliminares muestran que la totalidad de las 9 personas que permanecieron en el estudio tuvieron cargas virales por debajo del nivel de detección después de 5 meses de terapia. Además, tuvieron un aumento promedio de 200 células CD4+ y 100 de células CD8+. A los que tengan menos de 900 copias de ARN VIH durante nueve meses continuos, se les pedirá que pasen por una biopsia de ganglios linfáticos para determinar si el virus permanece alojado allí. Con base en los resultados, algunos podrían salir de la terapia para observar que sucede. 3TC + AZT + Saquinavir
(Invirase) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Actualización
antiviral: Ha llegado más información del estudio CAESAR sobre el 3TC (ver PI Perspective #19). Casi 1900 personas con células CD4+ entre 25 y 250 iniciaron el estudio ya usando AZT, AZT + ddI o AZT + ddC. Luego, añadieron a sus terapias 3TC (150mg dos veces al día), 3TC + loviride (un no nucleósido inhibidor de transcriptasa reversa) con una dosis de 100mg tres veces al día, o un placebo. Los que estaban recibiendo el 3TC, tuvieron un 54% menos de riesgo de progreso de la enfermedad y/o de muerte debido a ella, y un 53% menos de riesgo de muerte. No hubo diferencia de progresión y/o muerte entre los que solamente añadieron 3TC y los que añadieron 3TC + loviride (ver la Tabla 3).
Actualización
antiviral: Un estudio francés, conocido como ALTIS, mostró que la combinación de AZT + 3TC puede ser muy potente, cuando forma parte de una combinación de 3 medicamentos. El estudio ALTIS 1 reclutó a 42 personas que no habían tomado antes terapia antiretroviral, mientras que el ALTIS 2 reclutó a 41 personas que habían usado antes AZT, ddI y ddC, pero no d4T y 3TC. Si los participantes continuaban teniendo cargas virales por encima de 3,000 copias de ARN VIH después de seis meses, se añadía ritonavir a la combinación. De lo contrario, continuaban con la combinación de d4T + 3TC. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
La combinación de d4T + 3TC no mostró el repunte en la carga viral observado en la combinación de AZT + 3TC. En el estudio ALTIS 1, la carga viral inicial fue el único factor que se correlacionó con la respuesta (carga viral y recuento de CD4+). En el ALTIS 2, a las personas que habían utilizado una terapia con un solo medicamento les fue mejor que los que habían utilizado terapias con múltiples medicamentos. Esta información sugiere que la combinación de d4T + 3TC es por lo menos tan potente como la de AZT + 3TC, lo que es una buena noticia para las personas que no pueden o no quieren utilizar el AZT. Sin embargo, la mayoría de los investigadores todavía creen que es más sensato iniciar la terapia combinada con tres medicamentos, incluyendo un inhibidor de proteasa o un no nucleósido inhibidor de transcriptasa reversa. Esto se debe a que ninguna de las combinaciones de medicamentos no nucleósidos parecen tener la capacidad de reducir la carga viral por debajo del límite de detección en la mayoría de las personas. Cuando una combinación de éstas, rutinariamente no logra alcanzar este nivel de indetección, está abocada a fallar con el tiempo, debido a que se desarrollará una resistencia, gastándose así los dos medicamentos en un tiempo muy corto y con un beneficio muy limitado. Sin embargo, cuando los dos medicamentos son utilizados como parte de combinaciones de tres medicamentos, incluyendo un potente inhibidor de proteasa, la mayoría de los usuarios ven descender sus cargas virales por debajo de límite de detección, lo que va a proteger a los tres medicamentos contra el desarrollo de la resistencia. Merck 035: AZT + 3TC + Indinavir
A cinco de las personas que recibieron la combinación de tres medicamentos se les hizo biopsia de los ganglios linfáticos para ver si el virus se encontraba alojado allí. Dos tuvieron menos de 20 copias de ARN VIH y resultaron negativos a los anticuerpos del VIH en cultivos efectuados en la sangre periférica y en los ganglios linfáticos. Sin embargo, se detectaron de 50 a 100 copias del ARN VIH en los ganglios linfáticos de otros dos. Estas mediciones, siguen estando por debajo del "nivel de detección" según las pruebas utilizadas en la mayoría de los otro estudios. ACTG 320: AZT + 3TC + Indinavir
Estudios sobre el 3TC + Nevirapine
en etapas avanzadas de la enfermedad | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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