Actualización sobre los Inhibidores de Proteasa
Fecha: 6/14/96
Traducido y adaptado al español por Luis David Merino
La nueva información que se ha logrado recopilar sobre las terapias de combinación y el tipo de drogas conocido como inhibidores de proteasa, ha revelado que hasta el momento presente, éstas han demostrado tener el efecto antiviral más potente que se conozca. Las terapias de combinación que incluyen inhibidores de proteasa parecen disminuir significativamente la replicación del virus y aumentar los recuentos de células CD4+ en grado superior y por un período más prolongado que cualquier otra de las terapias anteriores.
La FDA de los Estados Unidos ha aprobado tres inhibidores de proteasa -el indinavir (Crixivan de Merck), el ritonavir (Norvir de Abbot) y el saquinavir (Invirase, Hoffman-LaRoche) - y varios más están en proceso de desarrollo. Las tres drogas han sido probadas de varias formas y en este momento cuentan con una buena disponibilidad. Sin embargo, estas drogas no son intercambiables entre sí y no existe nada mágico en ellas por el mero hecho de ser inhibidores de proteasa. Al fin de cuentas, lo que importa es qué tan bien funcionan y no con qué etiqueta vienen marcadas.
Cada una de las tres drogas ofrece un nivel diferente de beneficios así como de efectos secundarios. Cada una debe ser utilizada inteligentemente y con un mayor cuidado que la generación anterior de drogas si se quiere obtener su máximo beneficio. Nuestro conocimiento sobre la forma óptima de utilizarlas es aún incompleto, pero va perfeccionándose a medida que pasa el tiempo y se puede recolectar mayor información.
El propósito de este artículo es el de resumir la información más importante que ha podido obtenerse de los estudios clínicos. Un segundo documento de Project Inform, titulado: "Inhibidores de Proteasa; Opciones y Análisis" discute los asuntos más importantes sobre cómo incorporar estas drogas dentro de una estrategia de tratamiento.
Estudio #1
Setenta y ocho personas con recuentos de CD4+ entre 50 y 200, cargas virales
superiores a 20,000 copias de HIV RNA y por lo menos seis meses de uso de
AZT o ddI, recibieron bien sea AZT + ddI, indinavir solo, o indinavir +
AZT + ddI. (Tabla #1)
Estudio #2
Noventa y siete personas con recuentos de células CD4+ entre 50 y
400, cargas virales superiores a 20,000 copias de HIV RNA y uso anterior
de por lo menos seis meses de AZT, recibieron bien sea indinavir solo, AZT
+ 3TC, o indinavir + AZT + 3TC. (Tabla #2)
Todavía no se sabe a ciencia cierta si la segunda persona en cuestión tampoco estaba tomando la combinación de drogas. En este caso, no sólo es de gran importancia el tamaño de la respuesta, sino también su uniformidad. En todos los demás estudios, la respuesta siempre varía notablemente dentro de un rango que va desde "nada" hasta "muy bien". Aquí, la respuesta uniformemente fue "excelente" para la mayoría de los participantes del estudio.
Estudio #3
Setecientas cincuenta personas las cuales no habían tomado terapias
antiretrovirales, recibieron AZT (200mg 3 veces al día), indinavir
(800mg 3 veces al día), o AZT + indinavir. El estudio incluyó
a personas con cargas virales superiores a 20,000 copias de HIV RNA y recuentos
de CD4+ entre 50 y 400. Ver los análisis preliminares de los primeros
266 voluntarios de este estudio en curso. (Tabla #3)
Estudio #4
Ochocientas personas en etapas avanzadas de la enfermedad (recuentos de
CD4+ entre 50 y 250 y HIV RNA superior a 20,000 copias) quienes no habían
recibido una terapia anterior con antiretrovirales, recibieron bien sea
AZT, indinavir, o indinavir + AZT. Los análisis preliminares sobre
los resultados vistos en los primeros 224 voluntarios en este estudio que
todavía se está llevando a cabo. (Tabla #4).
Entre los efectos secundarios que se encontraron en estos estudios están el vómito, las náuseas, los dolores abdominales, el isomnio, la inflamación de la faringe, el aumento de las bilirubinas y en algunos casos los cálculos renales. La frecuencia de estos efectos secundarios fue significativamente más baja en comparación con las experiencias anteriores con los nucleótidos análogos como el AZT. Pocas personas fueron descontinuadas de estos estudios debido a toxicidad.
Una nueva formulación, la cual se está estudiando en pruebas clínicas, está diseñada para hacer llegar a la sangre una cantidad cuatro veces mayor de la droga. Cuando esta formulación esté más disponible en el mercado, sería conveniente revaluar tanto su efectividad como los efectos secundarios que genere su uso.
El estudio del AIDS Clinical Trial Group (ACTG 229) comparó el uso de AZT + ddC + saquinavir, con el de AZT + ddC y con el de AZT + saquinavir, en personas con recuentos de CD4+ entre 50 y 300, quienes habían utilizado AZT durante por lo menos 4 meses. Trecientas dos personas participaron en este estudio de 24 semanas de duración. Las dosis utilizadas fueron de 600mg de saquinavir, tres veces al día, 0.75mg de ddC, tres veces al día y 200mg de AZT, tres veces al día. (Tabla #5)
Las personas que recibieron AZT + saquinavir tuvieron aumentos ligeramente mayores en los recuentos de CD4+ que las personas que recibieron AZT + ddC, sin embargo, las personas con AZT + saquinavir mostraron respuestas ligeramente inferiores en sus cargas virales que las de AZT + ddC. Puesto que los cambios en los marcadores fueron tan pequeños, es difícil saber si tienen alguna importancia. No hubo diferencias notables en los efectos secundarios reportados entre los tres grupos. <>p Se hizo también evidente que la efectividad de las drogas disminuía en los tres grupos a partir de las 24 semanas. Con base en la información suministrada por estos estudios, parecería que el saquinavir debe utilizarse en una combinación de tres drogas, y aún así, su efectividad es muy inferior a la de los otros inhibidores de proteasa.
Otro estudio reciente comparó el saquinavir + ddc con el saquinavir solo, mostrando que las personas que recibían la combinación parecían retardar el progreso de la enfermedad o la muerte a causa de ella, en comparación con los que recibían cualquiera de las drogas solas. Este estudio reclutó a 1086 personas con CD4+ entre 50 y 300, quienes habían tomado antes AZT. Los resultados preliminares de este estudio se muestran en la Tabla #6.
La utilidad clínica de estos resultados es difícil de interpretar. Muy pocas personas utilizan solo ddC o saquinavir, y en los estudios anteriores, estas drogas esencialmente no tenían una actividad antiviral y se consideraban virtualmente como placebos. Por consiguiente, la única conclusión que puede sacarse es que el saquinavir + ddC es mejor que un placebo para las personas en etapas avanzadas de la enfermedad. Todavía no se sabe como puede compararse esta combinación con otras combinaciones comunmente utilizadas como las de AZT + 3TC, ni es posible compararla con otros inhibidores de proteasa. Considerando los efectos tan débiles que tienen el saquinavir o el ddC tanto en la carga viral como en el recuento de CD4+, resulta difícil entender porqué estos studios parecen demostrar unos efectos tan significativos en cuanto al retraso del progreso de la enfermedad y de la muerte por su causa.
Estudios sobre el Ritonavir
Un estudio sobre la droga de Abbot, el ritonavir (Norvir) muestra que las
personas en estados avanzados de la enfermedad (CD4+ inferiores a 100) que
utilizan la droga (600mg, 2 veces al día) en adición a sus
terapias normales, parecían retardar significativamente el avance
de la enfermedad o la muerte por su causa, si se comparaban con quienes
recibían un placebo en adición a sus terapias normales.
Además, las personas que recibían ritonavir mostraban un mayor grado de supresión en la replicación del virus y aumentos más pronunciados tanto en las células CD4+ como en las CD8+ si se comparaban con las que recibían un placebo. Este estudio reclutó a 1090 personas quienes habían recibido terapias antiretrovirales por lo menos desde hacía seis meses.
Un segundo estudio sobre el ritonavir reclutó a 356 personas quienes no habían recibido niguna terapia antiretroviral anterior y quienes tenían cargas virales superiores a 15,000 copias de HIV RNA y recuentos de CD4+ entre 200 y 500. Los voluntarios de este estudio recibieron bien sea AZT solo, ritonavir solo, o AZT + ritonavir. (Tabla #8)
Un gran porcentaje de las personas que recibieron la combinación reportaron efectos secundarios serios los cuales los obligaron a descontinuar una o ambas drogas. Este estudio utilizó la formulación inicial del ritonavir, la cual era en forma líquida y supremamente desagradable de ingerir. Al añadir el AZT, los efectos secundarios parecían empeorar. En consecuencia, muchas de las personas a quienes se les asignó la combinació de AZT + ritonavir descontinuaron uno de los componentes de dicha combinación, lo que obviamente alteró los resultados del estudio.
Esta puede ser la razón por la cual las personas que sólo tomaban ritonavir parecían tener una mejor respuesta antiviral, ya que la mayoría de ellos realmente utilizaba la droga. Aunque este estudio no parece apoyar la combinación en el uso del ritonavir, los fabricantes prefieren descartar estos resultados. Se anticipa que los resultados con la nueva formulación en forma de cápsulas de gel, la cual debe ser mejor tolerada, van a demostrar los beneficios de una combinación.
Estudios del Nelfinavir
(aún no completamente disponible en el mercado)
Los dos pequeños estudios que se han hecho sobre el nelfinavir (Viracept) de Agouron muestran una potente actividad antiviral cuando se utilizan altas dosis de la droga. Además, cuando se usa en combinación con d4T, se logra aún una mejor actividad antiviral así como mayores aumentos en los recuentos de CD4+. Los participantes en este estudio tenían más de 200 CD4+ y más de 15,000 copias de HIV RNA. El primer estudio comparó tres dosis diferentes de nelfinavir: 500, 750 y 1000 miligramos, tres veces al día, durante 28 días. Treinta personas participaron en este estudio. (Tabla #9)
El otro estudio comparó estas mismas tres dosis de nelfinavir, en combinación con d4T con d4T tomado solo. Se permitió la participación de personas que ya hubieran tomado terapias antiretrovirales, pero debían suspender sus terapias durante las dos semanas anteriores al comienzo del estudio. Este estudio todavía se está llevando a cabo y se espera que otras cuarenta personas vayan a participar. Los resultados preliminares de este estudio se muestran en la Tabla #10.
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Tabla 9 Grupo de Dosis Dism. Max. de CV Aumen.
Promed. de CV
@ 28 días % con min. una
dism. de 1 log en la CV % con min. una
dism. De 1.5 log en la CV % con niveles
indetectables
del virus
500 mg 1.5 logs 30 60 30% 20%
750 mg 2.0 logs 60 90 90% 60%
1000 mg 1.75 logs 80 90 70% 50%
Los efectos secundarios del nelfinavir son primordialmente de tipo gastrointestinal. Casi todos los participantes presentaron deposiciones sueltas (diarrea) pero ninguno descontinuó la terpia por esta razón. Agouron ha inicado estudios sobre el delfinavir de faseII/III y utilizará dosis de 500 0 750mg., tres veces al día, en combinación con otros nucleótidos análogos.
Comentarios
La largamente esperada promesa de los inhibidores de proteasa es ya una
realidad. Parecen existir algunos puntos claves en común dentro de
la mayoría de estas investigaciones:
es de una importancia crítica para lograr la debida efectividad
y evitar que se genere una resistencia, obtener la dosis adecuada de la
droga, así como lograr su nivel óptimo en la sangre.
todas estas drogas parecen obrar mejor en combinaciones con otras terapias.
los mejores resultados reportados hasta el momento provienen de los estudios
en los que se utilizaron los inhibidores de proteasa en combinaciones de
tres drogas (pronto se llevaran a cabo estudios preliminares sobre la combinación
de 4 drogas y es probable que la cuarta droga añada aún más
beneficios).
Utilizadas en forma incorrecta, se pierde rápidamente el efecto de
la droga, por lo menos en algunas personas, debido a problemas de resistencia
viral.
La conclusión principal sobre esta información es que su uso
inteligente es de vital importancia. En el pasado, el uso de los nucleótidos
análogos se hacía un poco más al azar, es decir sin
seguir una estrategia cuidadosa. La potencia de estas nuevas drogas es tan
grande que su uso requiere de una planificación concienzuda ya que
claramente existen formas correctas e incorrectas de uso.
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