El saquinavir (Invirase y Fortovase) es un fármaco antiviral que fue aprobado para el tratamiento de la infección del VIH en adultos, siempre y cuando esté garantizado su uso continuo. Debido a que el saquinavir ha sido alterado sustancialmente desde que salió inicialmente al mercado, y debido a que actúa de forma muy diferente cuando se usa en ciertas combinaciones, hay que tener mucho cuidado para entender su uso apropiado y la dosis en que se debe usar.

El saquinavir es vendido bajo dos nombres de marca diferentes (Invirase y Fortovase) cada uno de los cuales es una formulación distinta del mismo medicamento. Sin embargo, los dos difieren radicalmente en cuanto a su potencia. La versión original del medicamento, el Invirase, tenía un defecto grave en su formulación. Cuando era utilizado en esta forma, solo un 4% de la dosis del saquinavir llegaba hasta el torrente sanguíneo. En consecuencia, el saquinavir en su formulación original era mucho menos potente que otros medicamentos de esta misma clase. Recientemente, se lanzó una nueva formulación bastante mejorada bajo el nombre de Fortovase. La nueva formulación, combinada con una dosificación más alta, resulta en una terapia mucho más potente, aproximadamente unas diez veces más potente que la versión original de este fármaco. Las recomendaciones federales para terapias antiretrovirales desestimularon el uso de la versión original, que salió al mercado con el nombre de Invirase, y hubo un amplio consenso científico en cuanto a que no debería ser usada como terapia de primera línea para la lucha contra el VIH.

Sin embargo, algunos estudios mostraron que la formulación original podía ser utilizada eficazmente si se combinaba con el antiviral ritonavir (Norvir). Sin embargo, bajo cualquier otra circunstancia, la práctica médica actual no recomienda el uso de la versión original (Invirase) y sugiere que sea reemplazada con la formulación mejorada que es vendida con el nombre de Fortovase. La nueva formulación del saquinavir (Fortovase) es ahora considerada como uno de los inhibidores de proteasa predilectos (junto con el ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan) y nelfinavir (Viracept) por las recomendaciones federales, cuando se usa en combinación con nucleósidos análogos inhibidores de transcriptasa reversa. Es muy importante entender la diferencia entre las dos formulaciones para utilizar el saquinavir en forma apropiada. Con el tiempo, es muy probable que se suspenda la producción de la formulación original.

El saquinavir es un tipo de antiretroviral conocido como inhibidor de proteasa, es decir que inhibe directamente la enzima proteasa del VIH, la cual es una enzima clave para que el virus se pueda reproducir. Otras terapias antiretrovirales tales como los nucleósidos análogos (por ejemplo el AZT, el ddI, el ddC, el d4T y el 3TC) o los no nucleósidos inhibidores de transcriptasa reversa (NNRTI por su sigla en inglés) (como el nevirapine y el delavirdine) bloquean otra enzima esencial que es la transcriptasa reversa (o inversa). En este momento se están desarrollando otros medicamentos para bloquear otras enzimas o proteínas que necesita el virus del VIH para reproducirse. Aunque el saquinavir inhabilita la capacidad de reproducción del virus, nunca será una cura para el SIDA ya que no erradica totalmente el virus del organismo. La FDA (sigla en inglés para la oficina de drogas y alimentos de los Estados Unidos) ha aprobado otros tres inhibidores de proteasa, el ritonavir (Norvir), el indinavir (Crixivan) y el nelfinavir (Viracept), además, hay otros que están en proceso de desarrollo.

¿Qué muestran las investigaciones?
Las investigaciones indican que el mejor uso de los antivirales para la enfermedad del VIH es en terapias combinadas de tres o cuatro medicamentos. La formulación original del saquinavir, el Invirase (también conocida como la versión en "cápsulas de gel dura") no fue lo suficientemente potente, aun en una combinación de tres medicamentos, para alcanzar el objetivo de la terapia antiviral en la mayoría de las personas. Sin embargo, cuando se combina con el inhibidor de proteasa ritonavir, la actividad química del ritonavir ayuda a subsanar las limitaciones del saquinavir (Invirase). Cuando se combina de esta forma y se usa junto con otro antiviral de diferente tipo, se obtiene como resultado un régimen de terapia bastante efectivo. Hoy en día, este es el único uso que se considera apropiado de la versión original de este medicamento. A los pacientes que deseen utilizar el saquinavir de cualquier otra forma, se les recomienda ampliamente que utilicen la versión mejorada conocida como Fortovase (algunas veces también llamada la versión en "cápsulas de gel blanda").

Algunos estudios en los que se combinó la versión original del saquinavir (Invirase) con ritonavir, mostraron resultados potentes al utilizar distintas dosificaciones. Al combinar los dos medicamentos fue posible reducir la dosis de cada antiviral, así como las veces que se debían tomar al día. El primer estudio reclutó a 141 personas que tenían recuentos de células CD4+ entre 100 y 500, y quienes no habían tomado antes inhibidores de proteasa. A los participantes se les dieron diferentes dosis y horarios (es decir dosis tomadas dos o tres veces al día).

Las personas que tomaron las dosis de 600mg de ritonavir y saquinavir, estuvieron más propensas a experimentar niveles elevados de enzimas hepáticas y de triglicéridos. Once por ciento de los participantes desarrollaron aumentos entre moderados a severos en los niveles de triglicéridos, aunque por lo general, pudieron volver a bajarse con medicamentos como Lopid y Atromid. Quienes tomaron la dosis tres veces al día, estuvieron más propensos a suspender la terapia debido a efectos secundarios tales como diarrea, hormigueo alrededor de la boca, fatiga y náuseas. La dosis que se recomienda ahora para esta combinación es 400mg de ritonavir dos veces al día y 400mg de saquinavir (Invirase o Fortavase) dos veces al día.

Algunos estudios sobre la formulación mejorada del saquinavir (Fortovase) ya han llegado a su final, mientras que otros aún siguen en curso. Se han publicado algunos resultados interinos del estudio ACTG (AIDS Clinical Trial Group) 333, el cual está observando el efecto de continuar la antigua cápsula de gel dura del saquinavir o cambiarse a la nueva versión en cápsulas blandas o a indinavir. Los participantes en el estudio habían estado en la formulación actual del saquinavir durante cerca de 112 semanas. La carga viral media en el momento de ingresar al estudio era de 21,000 copias de ARN VIH y el recuento promedio de células CD4+ era de 222. Los resultados después de solo ocho semanas, mostraron que había una disminución ligeramente mayor en la carga viral para las personas que se cambiaron al nuevo saquinavir o al indinavir, que en las que permanecieron en la versión antigua. Sin embargo, la magnitud del descenso en la carga viral fue de menos de 0.7 log, que era la cifra que había sido escogida como criterio para determinar la respuesta del tratamiento. En otras palabras, ninguno de los participantes del estudio demostró haber tenido una respuesta satisfactoria al tratamiento con ninguna de estas terapias.

De estos resultados interinos, se puede deducir que el uso anterior del saquinavir pudo haber producido el desarrollo de resistencia al saquinavir, así como una resistencia cruzada al indinavir, volviendo a la nueva formulación y al indinavir ineficaces para combatir al VIH. Además, solo un medicamento, el inhibidor de proteasa, fue cambiado en los regímenes de los participantes, lo que es menos efectivo que cambiar a dos nuevos medicamentos al mismo tiempo. Pero la disminución aquí es considerablemente menor que la que se ha visto en otros estudios sobre la monoterapia con indinavir. Claramente, la resistencia cruzada es un asunto que se debe considerar seriamente cuando se elige el primer inhibidor de proteasa en un régimen antiviral.

Los resultados preliminares de un estudio llevado a cabo en Europa sobre la combinación de inhibidores de proteasa (conocido como el estudio SPICE), mostró que la combinación dual de inhibidores de proteasa, puede tener aproximadamente el mismo efecto antiviral que el de un inhibidor de proteasa combinado con nucleósidos análogos inhibidores de transcriptasa reversa (NARTI). Ciento cincuenta y siete personas con recuentos de CD4+ cercanos a 301 y una carga viral aproximada de 63,000 copias de ARN VIH recibieron bien sea saquinavir en cápsulas blandas (Fortovase) + 2 NARTI, nelfinavir + 2 NARTI, nelfinavir + saquinavir (Fortovase) o nelfinavir + saquinavir (Fortovase) + 2NARTI.

Aproximadamente la mitad de los participantes habían tomado previamente NARTI y ninguno había tomado inhibidores de proteasa.

Un estudio llevado a cabo en Europa, comparó la combinación de ritonavir + Invirase a la de ritonavir + Invirase + d4T. La dosis utilizada fue de 400mg dos veces al día de ritonavir, 400mg dos veces al día de saquinavir (Invirase) y 40mg dos veces al día de d4T. En este estudio participaron doscientos ocho personas con un promedio de recuento de CD4+ de 260 y carga viral de 20,000 copias de ARN VIH. Aproximadamente la mitad de los participantes habían sido tratados con NARTI antes de ingresar en el estudio. Después de 24 semanas, cerca del 90% de los participantes que aún continuaban en la combinación triple, tenían cargas virales por debajo de las 400 copias en comparación con cerca de un 65% de los que recibían el régimen de dos medicamentos. Después de 24 semanas, ambos grupos lograron aumentos de aproximadamente 150 CD4+. Seis de los participantes que recibían la combinación de dos medicamentos añadieron d4T + 3TC después de 18 semanas de estudio debido a aumentos en la carga viral. Todos los seis participantes tuvieron luego cargas virales por debajo de 200 copias de ARN VIH. Los efectos secundarios que se reportaron más comúnmente fueron diarrea de leve a moderada y hormigueo alrededor de la boca.

Las mujeres embarazadas y los niños
Aunque el saquinavir no ha sido ensayado en las mujeres embarazadas, no ha causado daños fetales en los estudios hechos en animales. En la actualidad no existen estudios que hayan evaluado el beneficio del saquinavir para prevenir la transmisión del VIH de la madre al bebé. Tampoco se ha establecido el grado de seguridad y eficacia del saquinavir en niños menores de 16 años.

El saquinavir y el cerebro
Debido a que el VIH puede infectar las células del cerebro, cuando se esté implementando una terapia contra el VIH, es importante tener en cuenta la capacidad que tenga el medicamento de llegar hasta el cerebro. Ni el saquinavir, ni ninguno de los otros inhibidores de proteasa han demostrado cruzar la barrera sangre-cerebro, aunque es probable que los inhibidores de proteasa más nuevos sí lo hagan. Al implementar un régimen de tratamiento, es probablemente prudente incluir por lo menos un medicamento que haya demostrado cruzar la barrera sangre-cerebro. Algunos estudios recientes sugieren que el 3TC, el d4T, el AZT y el nevirapine cruzan esta barrera de forma útil.

¿Cuáles son los efectos secundarios?
Los efectos secundarios que más comúnmente se han reportado en los estudios clínicos han sido náuseas, diarrea y dolor abdominal. La mayoría de estos efectos secundarios han sido considerados de intensidad leve. Entre otros efectos secundarios reportados están: debilidad, confusión y aumentos en los indicadores de las funciones hepáticas. Sin embargo, una precaución acerca de los efectos secundarios del saquinavir, es que la mayoría de la información disponible proviene de los estudios sobre la formulación original (Invirase), el cual proporciona una exposición muy baja al medicamento. La formulación mejorada (Fortovase) proporciona aproximadamente diez veces la cantidad de medicamento al torrente sanguíneo, y en consecuencia, con esta formulación se han presentado mayores incidencias de efectos secundarios gastrointestinales.

Los inhibidores de proteasa pueden provocar niveles elevados de triglicéridos y colesterol, que pueden aumentar el riesgo de un ataque al corazón. Existen algunos informes aislados sobre el éxito en reducir los niveles de triglicéridos y colesterol utilizando medicamentos que disminuyen los lípidos, tales como el gemfibrozil (Lopid) y el clofibrate (Atromid), o con medicamentos contra al colesterol tales como el simvastatin (Zocor), el pravastatin (Pravachol) o el atorvastatin (Lipitor). También se está dando una atención creciente a los cambios en la composición corporal que algunas personas (pero no todas) creen que estén relacionados con el uso de los inhibidores de proteasa utilizados dentro de los regímenes para combatir al VIH.

Lipodistrofia es el téermino que se le ha dado a estos cambios en la composición corporal, los cuales incluyen agrandamiento de los senos, desarrollo de un cojín de grasa en la base de la nuca (joroba de búfalo) o debajo de la pared abdominal (panza de proteasa, obesidad troncal) y pérdida de grasa en las extremidades, las nalgas y/o la cara. Típicamente, las personas que informan la aparición de estos cambios en la distribución de la grasa corporal no se quejan de una pérdida general de peso, sino más bien de una redistribución de la grasa en sus cuerpos.

Todos estos problemas han sido documentados tanto en mujeres como en hombres seropositivos en la era de los inhibidores de proteasa. Ciertamente ha habido un aumento de los informes sobre estos problemas, a medida que las terapias con inhibidores de proteasa se han hecho más accesibles. Los mayores estudios sobre la lipodistrofia sugieren que presentan en cerca del 50% de las personas, y que ocurren con similar frecuncia tanto en hombres cómo en mujeres. Contrario a la información que viene circulando en algunas comunidades, hasta el momento no existe ninguna evidencia que indique que la lipodistrofia afecta en mayor número a las mujeres que los hombres. En este momento se está llevando a cabo una investigación más a fondo sobre la lipodistrofia. Para más información en inglés sobre efectos secundarios, llame a la línea gratuita de información Hotline de Project Inform y pida el documento llamado Drug Side Effects Chart.

Cómo usarlo
Dosis:
La formulación mejorada del saquinavir (Fortovase), cuando se utiliza en los pacientes como único inhibidor de proteasa, se receta a una dosis de seis cápsulas blandas de 200mg, tres veces al día (para una dosis diaria total de 3,600mg). Cuando el saquinavir (bien sea como Fortovase o como Invirase) se usa en combinación con ritonavir (Norvir) la dosis debe ser de 400mg dos veces al día (para una dosis diaria total de 800mg) de saquinavir. En la actualidad, las dosis que se está estudiando del nelfinavir (Viracept) y del saquinavir (Fortovase) son de 750mg tres veces al día de nelfinavir (para una dosis diaria total de 2,250mg) y 800mg tres veces al día de saquinavir (para una dosis diaria total de 2,400mg).

Interacción con otros medicamentos:
El saquinavir no debe tomarse en conjunto con astemizole (Hismanal), terfenadine (Seldane), y rifampin ya que al combinarlos pueden presentarse efectos secundarios que ponen la vida en peligro. El ritonavir puede aumentar hasta 20 veces los niveles del saquinavir en la sangre, y el nelfinavir puede aumentar hasta 5 veces los niveles del saquinavir en la sangre. El delavirdine aumenta 5 veces los niveles del saquinavir, pero la combinación puede conllevar problemas gastrointestinales o resultados anormales en las pruebas sobre la función hepática. Varios otros medicamentos pueden disminuir los niveles del saquinavir y por consiguiente deberían evitarse.

Un estudio reciente muestra que los sumplementos de ajo disminuyen a la mitad los niveles del saquinavir y tal vez aún más los niveles de NNRTIs y otros inhibidores de protease. Las personas que utilizan terapias naturales o con hierbas medicinales deben siempre discutir con sus médicos o farmacéuticos sus posibles interacciones. (Para una lista completa, vea Interacciones entre los drogas.)

Interacción con el Sildenafil (Viagra)
El medicamento recientemente aprobado, el citrato de sildenafil (Viagra), para tratar la disfunción erectil (impotencia), no debe ser usado por las personas que toman nitratos orgánicos de algún tipo, incluyendo los "poppers" y ciertos medicamentos para bajar la presión arterial. El sildenafil puede aumentar los efectos hipotensores (que bajan la presión arterial) de los nitratos, lo cual podría resultar fatal. Es probable que los inhibidores de proteasa y el delavirdine (Rescriptor) aumenten los niveles de sildenafil mientras que el nevirapine (Viramune) y el efavirenz (Sustiva) los bajen. Las personas que tomen bien sea inhibidores de proteasa o delavirdine, y que estén pensando comenzar a usar sildenafil, deberían considerar utilizar una dosis de 25mg, ya que usar una dosis más alta podría aumentar la efectividad del sildenafil y en consecuencia, la incidencia de efectos secundarios. Otros medicamentos comúnmente utilizados por las personas seropositivas podrían también afectar los niveles del sildenafil. Es muy probable que el ketoconazole y el itraconazole aumenten significativamente los niveles de sildenafil, mientras que el rifampin y el rifabutin se espera que disminuyan los niveles del sildenafil en la sangre.

Un estudio de los Institutos Nacionales de Salud
advierte sobre el uso de la hierba St. Johns Wort
en conjunto con los medicamentos contra el VIH
Un estudio llevado a cabo por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (National Institutes of Health) encontró que existía una interacción significativa entre la popular terapia herbaria St. Johns Wort (Hypericum perforatum), y el inhibidor de proteasa indinavir (Crixivan). Al tomarse las dos terapias simultáneamente, los niveles en sangre del indinavir fueron disminuidos sustancialmente, reduciéndose así notablemente la potencia de este medicamento contra el VIH. Esto podría llevar rápidamente al desarrollo de la resistencia hacia el indinavir. El St. Johns Wort suele tomarse como un antidepresivo suave.

Por otro lado, el St. Johns Wort parece también disminuir significativamente los niveles en sangre de otros inhibidores de proteasa, así como el de los no nucleósidos inhibidores de transcriptasa reversa. Se recomienda entonces que las personas que toman estas terapias antivirales, se abstengan de tomar St. Johns Wort. Igualmente, podrían ocurrir problemas similares de interacción entre el St. Johns Wort y otros medicamentos utilizados para tratar otras enfermedades que ponen en peligro la vida, como son las enfermedades del corazón.

Una posible limitación de los recientes descubrimientos, es que no está claro cómo se aplica a las distintas formas de St. Johns Wort que existen en el mercado. Debido a que estas terapias no tienen absolutamente ninguna regulación, no hay forma de saber cuál es la concentración de la hierba en la terapia, o cómo es la calidad del producto. Otras preparaciones pueden tener efectos más fuertes o más débiles. Además, aún no se ha descrito completamente la metodología utilizada en el estudio.

Como se ilustra en este estudio, existe un importante potencial de que algunos suplementos nutricionales o de hierbas, disminuyan la efectividad antiviral contra el VIH o la de otros medicamentos. Los individuos que utilicen terapias complementarias deben siempre discutir con sus médicos o farmacistas, la posible interacción que puedan presentarse con sus otros medicamentos.

Interacción con alimentos:
El saquinavir debe ser tomado con alimentos, preferiblemente dentro de las dos horas siguientes a una comida rica en grasas, para aumentar así la absorción del medicamento.

¿Dónde se puede conseguir?
El saquinavir se puede conseguir con fórmula médica en hospitales y farmacias. Ahora algunos estados cubren el saquinavir en su programa de asistencia para medicamentos contra el SIDA denominado AIDS Drug Assistance Program (ADAP). Para más información sobre los requisitos de elegibilidad de este programa en su estado o para enterarse sobre si el saquinavir está cubierto, contacte al departamento de salud pública del sitio donde usted vive. También hay información disponible a través del AIDS Treatment Data Network en el 1-800-734-7104. Hoffman LaRoche, el fabricante del saquinavir, tiene un programa de asistencia a los pacientes para las personas que no tienen cobertura de seguro privado de salud o fuentes de reembolso. Para más información, llamar al 1-800-910-4687.

Comentario
No obstante que la formulación original del saquinavir (Invirase) fue menos efectiva que cualquiera de los otros inhibidores de proteasa y no se recomienda como terapia de primera línea, las fallas han sido corregidas con la nueva versión mejorada. Aunque se han llevado cabo unos pocos estudios comparativos, hay buenas razones para creer que el saquinavir mejorado (Fortovase) es un inhibidor de proteasa muy potente, el cual es aproximadamente igual a los otros inhibidores de proteasa existentes en el mercado. Además, cualquiera de las dos versiones del saquinavir pueden usarse eficazmente en combinación con ritonavir. Algunos estudios también han combinado las diferentes versiones del saquinavir con nelfinavir, pero hasta ahora, tales estudios no han demostrado el gran salto en cuanto a su efectividad, como ocurre con las combinaciones con ritonavir.

Algunos estudios muestran que las personas que desarrollan resistencia al saquinavir también pueden desarrollar resistencia (o "resistencia cruzada") a otros inhibidores de proteasa, volviéndolos ineficaces en la lucha contra el VIH. Hasta ahora no se ha probado ninguna ventaja de utilizar primero algún inhibidor de proteasa en particular.

Claramente, al considerar una combinación de medicamentos que sea óptima, es importante sopesar los beneficios inmediatos contra los a más largo plazo, así como la preservación de opciones para el futuro. El mejor uso del saquinavir es probablemente en una combinación dual con ritonavir.

La eficacia de la nueva formulación del saquinavir aún está por verse. Los resultados actuales muestran que la nueva formulación es más potente que la antigua, pero no está claro cómo resulta en comparación con los otros inhibidores de proteasa.

Estudio EuroSIDA
El EuroSIDA fue un estudio de observación que reclutó a 8,500 personas en países europeos y el cual reportó hace poco sus resultados. Uno de los más notables es el que establece que el nelfinavir es un inhibidor de proteasa mucho menos potente, cuando es utilizado como terapia de primera línea, junto con otros dos medicamentos nucleósidos análogos, que el indinavir (Crixivan), el; ritonavir (Norvir) o dos inhibidores de proteasa juntos.

Un análisis sobre cerca de 1,500 personas mostró que los que comenzaban terapia, bien fuera con el saquinavir en cápsulas de gel dura (Invirase) o con nelfinavir, era menos probable que lograran cargas virales por debajo de las 500 copias a las 24 semanas de terapia. También tenían mayor probabilidad de que sus cargas virales repuntaran por encima de las 500 copias, en comparición a las personas que comenzaban con indinavir, ritonavir o dos inhibidores de proteasa.

El 85% de los participantes utilizaron tres medicamantos; el resto utilizaron cuatro o más. Las personas que iniciaron el estudio con cargas virales altas y recuentos de CD4+ bajos, así como los que comenzaron uno o dos medicamentos nuevos, tuvieron menos probabilidades de respuestas sostenidas.

Resumen
Beneficios

La formulación mejorada en cápsulas de gel blanda (Fortovase) hace que el saquinavir sea un inhibidor de proteasa eficaz y muy potente
Tiene un perfil moderado de efectos secundarios (pero esto puede cambiar con el uso más amplio de la nueva formulación más potente)
Inquietudes

La absorción deficiente de la formulación original del saquinavir (Invirase) hace que se descarte su uso, excepto cuando se combina con ritonavir
No debe ser usado solo debido a que se desarrolla resistencia rápidamente
Es muy probable que la resistencia al saquinavir lleve a una resistencia cruzada con la mayoría de los otros inhibidores de proteasa, así es que no ofrece ningún beneficio particular para usarse en primer lugar
No se ha determinado el grado de seguridad y eficacia en su uso en mujeres embarazadas y niños
No cruza la barrera sangre-cerebro
Cómo obtenerlo

Programa de asistencia a los pacientes, llamar al 1-800-910-4687
Se encuentra en hospitales y farmacias
Disponible a través de algunos programas estatales de ADAP