Los estudios sobre los inhibidores de proteasa y los inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa (NNRTI) han comenzado a despejar ciertos interrogantes claves sobre el tratamiento de la infección por el VIH. Uno de los principales beneficios de los nuevos descubrimientos es que permite pensar en estrategias a largo plazo, y no sólo en cómo sobrevivir durante los siguientes seis meses, programando la secuencia de medicamentos que habrían de utilizarse en un lapso de cinco a diez años.

Naturalmente quisiéramos contar con instrucciones más claras, como si se tratara de una receta de cocina, teniendo respuestas específicas de interrogantes tales como cuándo comenzar una terapia, cuál es la mejor combinación de medicamentos, cuándo debe cambiarse o suspender una terapia, etc. En la historia de la medicina, no es normal encontrar respuestas universales para este tipo de preguntas; lo que puede ser acertado para una persona puede no serlo para otra, sin importar que tan similares sean sus condiciones. En éste sentido la medicina es tanto un arte como una ciencia; los médicos como los pacientes necesitan pautas y estrategias generales en vez de reglas rígidas.

Al inicio de la epidemia, las estrategias aisladas surgidas de los estudios disponibles se interpretaban como reglas médicas y se tomaban como normas estrictas. Eso hizo que muchos médicos insistieran en que todo aquel que tuviera recuentos de CD4+ inferiores a 500 tenía que iniciar un tratamiento, mientras que otros opinaban con igual certidumbre que el límite era menos de 200. Ahora sabemos que ambas estrategias podían ser correctas o erróneas. Las personas con recuentos de CD4+ similares no siempre tienen las mismas tasas de progresión hacia la enfermedad o las mismas expectativas de vida. Los estudios sobre la carga viral nos han proporcionado una imagen mucho más clara sobre la progresión de la enfermedad y nos permiten predecir mejor y con mayor certeza las posibilidades clínicas de un individuo. Con base en lo anterior, la Sociedad Internacional del SIDA sugiere que el médico evalúe todos los factores disponibles antes de hacer sus recomendaciones de tratamiento, sin desconocer las características exclusivas de cada individuo.

Entre los factores que influyen en las decisiones médicas está el conocimiento que se tiene sobre el manejo de otras enfermedades infecciosas como la tuberculosis, la resistencia viral y patogénesis del VIH. Por ahora, cualquier discusión sobre las estrategias a largo plazo deben ser una combinación de evidencias, raciocinios y opiniones.

Varios factores y creencias forman parte de las estrategias que se presentan en este documento. Algunos críticos pueden argumentar que no todos los puntos pueden ser comprobados, pero insistimos que basarse únicamente en lo científicamente comprobado puede resultar miope, especialmente teniendo en cuenta el limitado conocimiento que existe sobre el VIH. Es importante contar con lo que se sabe, a partir de los ensayos clínicos y de la patogénesis de la enfermedad, y luego combinarlo con las creencias y expectativas de los expertos para formular estrategias razonables en la toma de decisiones sobre un tratamiento. Algunos de los factores claves y de las creencias que estructuran las estrategias que se sugieren aquí son:

Es más importante lograr terapias exitosas a largo plazo que cualquier beneficio a corto plazo. Es posible obtener beneficios a corto plazo mientras que se ignoran o estropean algunos beneficios potenciales a largo plazo. El objetivo fundamental de cualquier terapia anti-VIH debe ser el de reducir a un mínimo - aún a niveles indetectables con las pruebas actuales - la carga viral.

La utilización de tratamientos que son efectivos parcialmente contribuyen al desarrollo de la resistencia viral. Los tratamientos que reducen la carga viral pero que dejan una cantidad mensurable de actividad viral deben ser evitados al máximo. Dichos tratamientos, con el tiempo, están destinados a fallar debido a que la actividad viral continúa activa. Resulta obvio que se debe tratar de eliminar completamente la replicación viral, siempre y cuando se alcance con una calidad de vida aceptable. Si estos objetivos no se pueden lograr en este momento, siempre existe la posibilidad que surjan estrategias a mayor plazo en la medida que se disponga de nuevos medicamentos.

Las personas que son tratadas por primera vez tienen más opciones. Al escoger la terapia idónea para un paciente es fundamental evaluar las opciones con una visión al largo plazo. Una estrategia efectiva debe suministrar beneficios a largo plazo dejando en reserva opciones para el futuro. Un ejemplo de una estrategia equivocada es la de utilizar una sola droga o una combinación modesta que únicamente reduzca, y no elimine la replicación viral.

El interrogante sobre si todo el mundo debe ser tratado en forma inmediata aún no ha sido despejado. Muchos investigadores argumentan que es mejor una estrategia agresiva y temprana, "golpear duro y temprano", pues se cree que esta preserva la función inmunológica, suprime la resistencia viral y ofrece beneficios a largo plazo. Esta creencia se fundamenta en el conocimiento sobre la biología del VIH. Sin embargo, otros argumentan que el beneficio potencial debe ser sopesado contra los desconocidos efectos secundarios de una terapia a largo plazo, sus efectos en la calidad de vida y el riesgo de agotar opciones de forma prematura. Esta última preocupación ha disminuido con los recientes descubrimientos tras el retraso en la resistencia viral y el rápido desarrollo de nuevas terapias. La seriedad con que el paciente tome sus medicamentos, que llamaremos adherencia, también tiene un gran impacto en cualquier estrategia. Tanto la táctica "muy agresiva" como la "menos agresiva" son aceptables, de acuerdo a las preferencias personales. Por ahora ninguna de las dos ha demostrado ser la "correcta" en todos los casos.

Las lecciones aprendidas del tratamiento de la tuberculosis nos indican que es importante cambiar y añadir dos nuevas terapias al mismo tiempo. La regla de "cambiar de a dos" está diseñada para combatir de la mejor forma la resistencia viral.

Añadir solamente un inhibidor de proteasa a una terapia no parece producir los grandes beneficios observados en estudios de laboratorio. Los mejores resultados en los estudios clínicos siempre se producen cuando se inician simultáneamente dos o más drogas. En algunas ocasiones es posible lograr el nivel adecuado de supresión viral simplemente añadiendo un inhibidor de proteasa, pero esto produce resultados menos consistentes que al cambiar dos drogas simultáneamente. No se sabe si es factible combinar inhibidores de proteasa con un NNRTI como el Nevirapine o el Delavirdine.

Las drogas y combinaciones de drogas que tienen efecto más extenso, consistente y duradero en la reducción de la carga viral y en el aumento en lo recuentos de CD4+ parecen producir beneficios clínicos y de supervivencia más prolongados. Esto ha sido demostrado repetidamente en los estudios clínicos.

Consideraciones al seleccionar un inhibidor de proteasa
Los tres inhibidores de proteasa disponibles a la fecha son drogas radicalmente distintas. Cada un tiene un rango de actividad, de efectos secundarios y de interacción con otras drogas completamente diferentes, y por lo tanto, debe escogerse cuidadosamente.

Debe considerarse como inhibidores de proteasa de primera línea, sólo al Ritonavir y al Indinavir. Debido a problemas en su formulación, la versión actual del Saquinavir ("Invirase") no está en la misma categoría de los otros dos. Puesto que se mantiene en forma muy débil dentro del torrente sanguíneo, utilizar esta droga equivale a utilizar la cuarta o quinta parte de la dosis adecuada. Esto podría producir consecuencias negativas importantes dentro de la estrategia a largo plazo.

El Indinavir tiene efectos secundarios relativamente escasos y poco frecuentes, pero su uso puede resultar difícil. Debe tomarse tres veces al día, una hora antes o dos horas después de comer. Esto requiere que las personas planeen su día y sus comidas alrededor del horario de ingestión de las drogas. Para algunos, esto resulta muy molesto. Tomar el Indinavir con el ddI es particularmente difícil debido a las complicadas restricciones alimenticias de ambas drogas.

El Ritonavir resulta más fácil de utilizar pero ocasiona complicados efectos secundarios y de interacción con otras drogas. Esta opción es la más simple para aquellas personas muy ocupadas pues sólo se toma dos veces al día y puede hacerse con las comidas. Desafortunadamente, implica muchos efectos secundarios iniciales (náuseas, vómito, diarrea, entumecimientos, etc). Muchos de los que eligen esta droga la abandonan dentro de los primeros 60 días. El Ritonavir y el Indinavir presentan entre sí una alta resistencia cruzada (la resistencia a la una, conduce a la resistencia a la otra) y parcialmente con el Saquinavir.

El argumento de que no existe una resistencia cruzada entre el Saquinavir y los otros inhibidores de proteasa es inexacta. La información de los fabricantes indica que por lo menos el 15% de las personas que se vuelven resistentes al Saquinavir, inmediatamente tendrán un alto nivel de resistencia al Indinavir y al Ritonavir. La experiencia dentro de la comunidad, sugiere que el riesgo puede ser mayor. Aún cuando no se produzca una resistencia cruzada inmediata, el uso del Saquinavir puede, en teoría, producir un desarrollo mucho más rápido de la resistencia a otros inhibidores de proteasa. Todavía más preocupante es la información sobre estudios recientes de altas dosis de Saquinavir en los cuales se ha comenzado a mostrar pautas de resistencia similares a las del Indinavir y el Ritonavir. Los estudios iniciales sugirieron que el Saquinavir seguía pautas de resistencia diferentes a las de los otros inhibidores de proteasa.

Consideraciones al seleccionar los nucleósidos análogos
No existen mutaciones que causen resistencia al d4T. Esto no significa, sin embargo, que la droga no fallará, pero sí indica que probablemente no se presentará resistencia cruzada en el futuro .

La resistencia al 3TC ocurre casi universalmente en todas las personas que utilizaron la droga por un período de 2 meses o más. (excepto en aquellos casos donde se inició el tratamiento junto con un inhibidor de proteasa potente). Cuando se establece la resistencia, la droga permanece efectiva sólo porque la mutación que causa la resistencia tiene un efecto secundario beneficioso, que es el de incrementar la efectividad del AZT (y quizás el de otras nucleósidos análogos). Sin embargo, cuando la resistencia se presenta, el 3TC pierde gran parte de su habilidad de reducir la carga viral.

Los mejores resultados en las combinaciones que incluyen AZT, inhibidores de proteasa y 3TC aparentemente se dan en las personas que desde el inicio comienzan simultáneamente el 3TC con los inhibidores de proteasa. La disminución de la carga viral por debajo del límite de detección parece prevenir la resistencia al 3TC. Los pacientes en estos estudios han desarrollado resistencia al AZT desde un primer momento, por lo que se cree que estos resultados son producidos por la combinación del 3TC con el Indinavir y el Ritonavir. El impacto del 3TC sobre el AZT se pierde probablemente aquí, dado que es ocasionado por el desarrollo de una mutación específica al 3TC, que no ocurre o es suprimida en mayor medida por la presencia del Indinavir y el Ritonavir. En esta terapia sólo actúan dos drogas (inhibidor de proteasa más 3TC). Sin embargo, si se agrega simplemente Indinavir y Ritonavir a una combinación de AZT y 3TC (donde existe una gran probabilidad de resistencia), la actividad antiviral directa puede perderse debido a la resistencia.

Consideraciones sobre la calidad de vida
La tolerancia a una droga es tan importante como su efectividad. Si no puede tomarse el medicamento según las indicaciones de la prescripción, su efectividad es cuestionable. No importa el motivo, una falla en el seguimiento del protocolo contribuirá al desarrollo de mutaciones del VIH que lo hacen resistente a dichos medicamentos. Al elegir una combinación considere cuántas píldoras diarias deben tomarse (antivirales y las demás), a qué horas, sí deben ser tomadas con otros medicamentos o sí pueden tomarse o no con las comidas. La manera más fácil es combinar los medicamentos que requieran condiciones similares para su uso (con comida, sin comida, etc.); de no ser así, los medicamentos y su estricto horario dominarán la vida de los pacientes. En la medida que le sea posible, evite medicamentos con efectos secundarios similares e infórmese sobre la interacción entre los diferentes medicamentos antes de iniciar el tratamiento.

Se mejoraría en gran medida la calidad de vida si se lograran avances en las terapias de combinación que permitieran eliminar el uso de medicamentos profilácticos, como Septra para la PCP, etc. Sin embargo, los experimentos clínicos actuales sugieren que esto representa un gran riesgo y no ofrece garantías, dejando sólo la opción de mantener los tratamientos profilácticos.

Comentario
Las estrategias de combinaciones ideales promueven el inicio conjunto de drogas nuevas. Esto es válido para las personas que inician una terapia por primera vez. Es mucho más difícil para aquellos que ya han estado expuestos a otras terapias; hoy en día, las terapias permiten producir efectos programados, lo que en otros tiempos era imposible.

Para algunas personas la mejor opción podría ser la de retrasar el uso de los inhibidores de proteasa y otros medicamentos nuevos hasta que haya suficientes opciones disponibles para iniciar la combinación ideal, pero para muchas pacientes esto implica más de un año de espera. Se anticipan varias terapias nuevas que podrían hacer esto posible, pero es difícil resistir la tentación de beneficiarse de los nuevos medicamentos en la medida que se hacen disponibles al público. Este cambio de mentalidad hacia una estrategia de largo plazo constituye la puerta hacia una nueva generación de terapias contra el VIH, que debería convertirse en nuestra próxima meta. La experiencia durante la última década ha sido la de alcanzar beneficios al corto plazo con resultados deficientes en el mediano y largo plazo.

Todo esto enfatiza la importancia de una estudio reciente que demostró que los pacientes que recibían cuidados de médicos especializados y con mucha experiencia con las infecciones relacionadas con el HIV, vivieron más que aquellos tratados por médicos generales o de otras especialidades. La complejidad del tratamiento del SIDA ha cambiado enormemente en el último año y exige un conocimiento proporcional de parte de los médicos. El paciente, a través de su propia curiosidad y necesidad de estar informado sobre el desarrollo científico alrededor del SIDA, debe estar seguro de que su médico es especialista en el tema y que se mantiene al día con la cambiante realidad de esta enfermedad.

Estrategias para una infección primaria
Para aquellos que sospechen de una infección reciente, con síntomas inexplicables de gripa u otro tipo de síntomas asociados con una infección temprana de VIH, tienen las siguientes opciones: ante todo, visitar al médico y practicarse una prueba de carga viral RPC (Reacción de polimerasa en cadena) y un análisis normal de anticuerpos del VIH.

Estrategia A - Cuando sea posible, sin importar los resultados de la prueba de anticuerpos, considerar alguna de las siguientes opciones:

Buscar una prueba clínica para gente con infecciones primarias por el VIH.

Acogerse a un régimen de tratamiento para infecciones primarias, como las terapias de combinación triple. El régimen debe incluir alguno de los inhibidores potentes (inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos RT), al menos un medicamento que atraviese la barrera sangre-cerebro (las más conocidas son el AZT, el d4T y el Nevirapine o Delavirdine) y un nucleósido análogo. Debe tenerse en cuenta también el período del régimen.

Si la carga viral se estabiliza en niveles muy bajos (por debajo de las 5.000 copias), espere a que aparezcan nuevas opciones de tratamientos. Sin embargo, aunque existe la ventaja que se esta evitando que se forme resistencia a las drogas y que el virus se transforme, también existe el riesgo de seguir desarrollando el virus durante este periodo.
Estrategia B - Si es negativo en la prueba RPC y en las pruebas de anticuerpos del VIH:
Investigue otras causas posibles de los síntomas y después de un tiempo prudencial repítase la prueba de carga viral y/o nivel de VIH.

Estrategias para un infección crónica.
Para aquellos que hayan tenido una infección del VIH por uno o más años, existen dos estrategias generales: una, para los que comienzan la terapia por primera vez y otra para los que hayan utilizado terapias existentes.

Estrategia A - Por primera vez:
Hacerse dos veces la prueba de carga viral y el recuento de células CD4+.

Si la terapia es segura o la que deseas:

Si la carga viral está por debajo de 50.000, considera una combinación inicial triple basada en Nevirapine o Delavirdine más dos nucleósidos análogos. Hasta hoy, ninguno de los dos regímenes de drogas ha probado reducir el virus por debajo del nivel de detección. Sin embargo, es posible que estudios futuros identifiquen combinaciones de dos drogas que produzcan éste efecto. La utilización de regímenes modestos de drogas pueden todavía ser capaces de producir beneficios clínicos y de supervivencia mensurables, pero existe poca probabilidad de suprimir el virus, y si que se produzca resistencia viral.

Si la carga viral es superior a 50.000 considere comenzar con una combinación triple basada en un inhibidor de proteasa - Indinavir (Crixivan(r)) o Ritonavir (Norvir(r)). En esta instancia es necesario asegurar la inclusión de un nucleósido análogo que cruce la barrera sangre-cerebro.

Controla los resultados. Si la carga viral se hace indetectable, mantenga la terapia cuidadosamente y continúe el control.

Si la carga viral es todavía detectable después de 12 semanas, cambie al menos dos elementos de la combinación elegida.
Estrategia B - Si ha utilizado una o más combinaciones previamente:
Lo ideal es suspender el antiviral que se haya tomado durante los últimos meses.

Elegir Ritonavir o Indinavir como la base de la terapia (debido a la pobre biodisponibilidad, la formulación de Saquinavir actual no es una opción viable).

Agregar dos antivirales nuevos que no haya utilizado anteriormente.

Si no existen drogas nuevas, o que no haya usado con anterioridad y no se encuentran disponibles, para comenzar la terapia junto con un inhibidor de proteasa, considera las siguientes opciones:

Si su condición es estable y su carga viral se encuentra por debajo de 10.000 copias, espere a que se encuentren disponibles dos drogas nuevas antes de iniciar un inhibidor de proteasa. Desde una perspectiva a largo plazo, es más importante usar la droga dentro de una estrategia a largo plazo que utilizarla simplemente porque está al alcance.

Si usted y su médico consideran que es necesario aplicar una terapia mejor, consideren la posibilidad de agregar al menos una de los nuevos antivirales mientras continúa con el existente, que le ha dado resultado y que tolera mejor. Controle que la carga viral caiga por debajo del limite de detección. Otra alternativa es la de incorporar un medicamento que mejore la efectividad de los otras, como el 3TC.

Incluya el uso de un antiviral que cruce la barrera sangre-cerebro. Sin embargo, todavía no se sabe sin es seguro combinar los inhibidores nucleósidos RT (nevirapine o delavirdine) con un inhibidor de proteasa.

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