Este artículo fue publicado en el invierno de 2001 en el Boletín de Tratamientos Experimentales Contra el SIDA, por la Fundación anti-SIDA de San Francisco.

Invierno 2001 Contenido

Como consecuencia de la última conferencia internacional sobre el SIDA, celebrada en Durban, Sudáfrica, del 9 al 14 de julio de 2000, se ha visto la urgencia de acelerar la investigación y desarrollo de una vacuna contra el SIDA. Los científicos asistentes siguen pensando en el apoyo que supondría el desarrollo de una vacuna eficaz; sin embargo, todavía existen dudas y obstáculos que limitan la implantación de las vacunas candidatas en ensayo, así como futuras vacunas anti-VIH. Uno de los principales objetivos al celebrar la XIII Conferencia Internacional sobre SIDA en Sudáfrica era asestar un mazazo a la conciencia del mundo desarrollado y llamar atención a la drástica situación que padecen los países en vías de desarrollo, y en especial África Subsahariana. Sin duda, el impacto fue conseguido, ya que en los medios de comunicación se ha hablado más sobre la situación del SIDA, la salud, y la pobreza en África que de la conferencia en sí. Esta interpretación de la noticia tiene una faceta positiva en cuanto a que informa y hace consciente al mundo del sufrimiento. Si es cierto que solo lo que sale en la televisión existe, podemos afirmar que el conocimiento de la incidencia del SIDA en África ha aumentado a partir de Durban. Sin embargo, este abordaje mediático tiene dos aspectos negativos. Primero, no profundiza en el problema, sus causas y soluciones; y segundo, el impacto visual se olvida rápidamente. La información sobre la presunta vacuna del SIDA surgida de la Conferencia de Sudáfrica ha adolecido de estos defectos. Por este motivo, es necesario analizar el estado de la cuestión con una serie de temas claves.

Reproducido con el permiso de ZERO num. 23 (edición diciembre / enero)

La vacuna del VIH: ¿Qué podemos esperar?
Algunos científicos dudan que sea posible conseguir una vacuna eficaz contra la infección por el VIH, ya que nos encontramos frente a una situación totalmente nueva: el control de una infección vírica crónica. El caso de la infección por VIS y VIH es un panorama muy diferente, ya que tras la exposición inicial, la infección se establece en un periodo muy corto de tiempo (menos de 48 horas), infectando un repertorio importante de células en el sistema linfoide local (GALT o asociado a mucosas) y sistémico (ganglios linfáticos). Es por lo tanto posible que la reacción inmunológica inducida por una vacuna pueda establecerse en los mismos repertorios, y desde allí replicarse de forma persistente.

En este contexto, un aspecto especialmente debatido en la conferencia ha sido el objeto final de la vacuna. Si no es posible inducir una inmunidad protectora que evite la infección, podría ser suficiente inducir una reacción inmunológica capaz de controlar el nivel de replicación vírica a un estado lo suficientemente bajo para que no haya destrucción del sistema inmunológico. El objetivo no sería tanto evitar la infección como atenuarla, de manera que las personas infectadas se transformen en supervivientes a largo plazo, capaces de convivir con el virus.

Otro aspecto debatido es el nivel de protección que debe exigirse a la vacuna. Frente a la alta eficacia de protección con la mayoría de las vacunas - “superior al 90% de los inoculados”- en la conferencia se plantearon como suficientes tasas parciales de protección situadas en torno al 30- 40%.

Obstáculos
El VIH presenta una serie de mecanismos de escape a la reacción inmunológica que le permite persistir en una persona infectada. Una estrategia vírica estriba en la capacidad del VIH para establecer un estado de latencia en células infectadas que complica su detección por el sistema inmunológico y por lo tanto su erradicación. Otro mecanismo de evasión se basa en la variabilidad vírica, consecuencia de la alta tasa de error de la transcriptasa inversa, que también permite generar variantes de escape al control inmunológico.

Un asunto analizado en la conferencia de Durban ha sido la emergencia de variantes por recombinación genética entre distintos subtipos del VIH. Los trabajos de epidemiología molecular demuestran la emergencia de subtipos mosaico en múltiples regiones geográficas. En ocasiones, estos subtipos no implican mayor patogenicidad, pero en las regiones de África Sudoriental la rápida propagación de estos recombinantes sugiere que tienen una serie de ventajas evolutivas y mayor agresividad. Las consecuencias para el diseño de una vacuna son muy importantes. No solo habrá que considerar los subtipos endémicos en una región determinada, sino también las potenciales recombinaciones entre estos.

¿Cuáles son los determinantes inmunes de protección frente al VIH?
Existe amplio consenso sobre el papel de la inmunidad celular, especialmente la reacción citotóxica T específica en el control de la replicación vírica. En concreto, la disminución de la carga vírica tras la infección inicial o en personas que controlan su infección tras la interrupción del tratamiento está asociada con una intensa reacción de CD8 frente a distintas proteínas del VIH. Por otra parte, el hecho de que la conformación nativa de la GP160 oculte los dominios de neutralización cuestiona el papel protector de los anticuerpos en la infección por el VIH. Sin embargo, no se puede descartar que los anticuerpos representen un mecanismo de efecto eficaz frente a la infección vírica. En concreto, en personas altamente expuestas al VIH pero no infectadas se ha descrito una secreción de IgA específica al VIH en las mucosas, asociada con protección ante la infección.

También ha sido objeto de debate en la conferencia el papel de la inmunidad natural (no mediada por el sistema de restricción HLA) como un mecanismo de efecto importante de la actividad anti-VIH. En el control de la infección por el VIH ha destacado el papel de las quimiocinas, así como de otros factores de supresión como los CAF. De los datos actuales parece claro que una vacuna anti-VIH deberá conseguir una intensa reacción – T ayudante y citotóxica – frente a distintas proteínas del virus. La inducción de una reacción de células de memoria y una potente inmunidad local representan grandes desafíos al desarrollo de una vacuna desde el punto de vista inmunológico.

Vías de investigación
¿En qué estado se encuentra el desarrollo y cuáles son las estrategias actuales?
La investigación se centra en los siguientes puntos: Utilizar varias proteínas estructurales del VIH como inmunógenos: gag, pol y env; desarrollar nuevos vectores basados en el virus de varicela, como varicela canaria y MVA; usar Salmonella y poliovirus portadores de genes del VIH como vectores, con el fin de inducir mayor inmunidad en las mucosas; desarrollar vectores lentivíricas; emplear vacunas de ADN en combinación con otros sistemas de expresión; y disponer a la proteína reguladora tat del VIH, que ha dado excelentes y sorprendentes resultados de protección frente al VIS macaco.

En cuanto al desarrollo de vacunas terapéuticas, la introducción de tratamientos antirretrovíricos potentes que consiguen reducir la carga vírica a niveles por debajo de detección ha abierto nuevas perspectivas para este tipo de vacuna. Su objetivo es de potenciar la reacción inmunológica al VIH en situaciones de supresión vírica, con el fin de que esta reacción controle la replicación patogénica. En la conferencia de Durban se presentaron numerosas comunicaciones que demuestran que la inmunización con virus inactivado tipo Remune (viriones desprovistos de su envuelta e inactivados) induce una potente reacción celular (ayudante y citotóxica) al VIH. La cuestión de si esta reacción resulta eficaz y repercute en un control de la carga vírica y mejoría en la supervivencia de las personas seropositivas es todavía una incógnita hasta que no se hayan finalizado los estudios.

¿Cómo, cuándo y dónde se va a evaluar la eficacia de las distintas vacunas?
Este ha sido uno de los aspectos más polémicos de la conferencia. Ante la imposibilidad de proveer un tratamiento antirretrovírico combinado en la población infectada en los países en desarrollo se ha deslizado tres medidas: intensificar las campañas de prevención; tratar a madres seropositivas para disminuir de manera significativa la transmisión vertical; y acelerar los ensayos con vacunas en el continente africano.

Es cierto que el desarrollo de una vacuna es el gran desafío, y probablemente representará un paso muy importante en el control de la pandemia, pero por los argumentos expuestos previamente es posible que no provea la solución definitiva como en el caso de otras enfermedades infecciosas. Por otra parte, es importante recordar que los ensayos fase III suponen la inoculación de cientos de miles de sujetos con una preparación de vacuna o un placebo y la evaluación por un período mínimo de 5 años de las tasas de infección. Esto requiere desarrollar una infraestructura de seguimiento de gran amplitud para las poblaciones inoculadas, sin la cual el resultado de los ensayos puede ser sesgado y/o incompleto, y la obtención de conclusiones imposible. El desarrollo de tal infraestructura de seguimiento es uno de los mandatos de la conferencia para que los ensayos actuales y futuros puedan obtener resultados interpretables.

También se han debatido extensamente los aspectos éticos de este tipo de intervención y hasta qué punto deben ser las poblaciones de los países en vías de desarrollos la diana preferente o exclusiva de los ensayos fase III de vacunas. La realidad es que diversos ensayos se han iniciado o se iniciarán en los próximos meses con la esperanza de que contribuyan a la disminución de la intensa situación en África Subsahariana.

La conferencia de Durban ha cumplido con el objetivo de dar a conocer la terrible amenaza del SIDA en los países en vía de desarrollo, especialmente en África. Desde el punto de vista científico, su mayor contribución ha sido colocar en el centro del debate la imperiosa necesidad de conseguir una vacuna para el SIDA. Sin embargo, dos propuestas realizadas en la conferencia producen inquietud y merecen reflexión crítica sobre la rebaja en los objetivos finales para la vacuna en los dos aspectos ya mencionados: que no se persiga como objetivo absoluto la inmunidad protectora sino atenuación de la infección, y que el nivel de eficacia exigible o suficiente para su aplicación sea situada por muchos candidatos en torno al 30-40%. Quizás sea una postura realista, pero es discutible que una vacuna de estas características tenga a medio plazo un impacto significativo en la evolución de la epidemia, ya que hay una alta probabilidad de que una infección crónica mantenida, aunque sea a bajo nivel, permita el desarrollo de variantes de escape al control inmunológico.

Resultados inmediatos
Una corriente de opinión ha propuesto iniciar cuanto antes los ensayos fase III con vacunas candidatas que demuestren en resultados preliminares una potencial utilidad, sin esperar la confirmación definitiva de su eficacia en modelos animales o voluntarios saludables. Aunque esta estrategia ayuda a tranquilizar la conciencia del mundo occidental –que ha reaccionado demasiado tarde a la catástrofe anunciada desde hace una década - quizás no sea la más oportuna. Esta actitud puede tener consecuencias negativas, como la toma de decisiones precipitadas con productos no suficientemente validados, y el cierto riesgo de que muchos de los ensayos no aporten nada más que confusión de información sin abordar la modificación de la evolución de la epidemia.

En mi opinión, la presión generada por Durban sobre la drástica situación del SIDA en África debe potenciar la inversión e investigación en el desarrollo de una vacuna del VIH, pero sería un error iniciarlo sin una base científica suficiente por ensayos fase III que implican un enorme esfuerzo humano y económico, y estricto control científico para obtener conclusiones fiables.

La historia de las vacunas se define en dos palabras: empirismo y éxito. Ninguna intervención ha salvado tantas vidas a lo largo de la historia de la medicina como la vacuna, que en muchas ocasiones – casi todas – ha sido producto del empirismo descarnado. Sin embargo, en este momento actual de desarrollo científico y de criterios éticos exigibles a todo fármaco, la experimentación con una vacuna contra el SIDA no puede basarse en el empirismo como raíz del éxito, sobre todo cuando las características biológicas de los retrovirus como el VIH hacen que la consecución de una vacuna anti-VIH siga siendo una meta repleta de incertidumbres.

José Alcamí, MD. trabaja en la Unidad de Inmunopatología del Centro Nacional de Biología Fundamental del Instituto de Salud Carlos III de Madrid, España.

Revisado el 14 de mayo 2001

Extraído de Boletín BETA en español.